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          1. 發現62年,兩獲諾獎,這一次,人類終于要攻克無藥可醫的朊病毒感染
            BioWorld · 3天前
            美國國立衛生研究院的研究人員在 JCI Insight 雜志發表研究論文。通過使用反義寡核苷酸(ASO)減慢了小鼠瘙癢病(由朊病毒引起的退行性中樞神經疾病)的進展,并大大延長了小鼠的壽命

            本文轉載自“BioWorld”。


            2019年8月1日,美國國立衛生研究院的研究人員在 JCI Insight 雜志發表研究論文。通過使用反義寡核苷酸(ASO)減慢了小鼠瘙癢病(由朊病毒引起的退行性中樞神經疾病)的進展,并大大延長了小鼠的壽命。這是人類首次成功治療朊病毒病。

            朊病毒(prion virus),嚴格來說不是病毒,不含核酸而僅由蛋白質構成,是一類可自我復制并具感染性的小分子疏水性蛋白質,能引起哺乳動物和人的中樞神經系統病變。

            人類朊病毒病是一種無法治愈的、致命的神經退行性疾病,通常表現為快速展行性癡呆。不管病因是散發性的、遺傳性的還是獲得性的,也不管臨床名稱是克雅氏病、致命性家族性失眠、或者GSS綜合征,所有的朊病毒病均由一個單一的分子機制導致。即都是由PRNP基因編碼的朊病毒蛋白(PrP)的構象從其固有折疊形式(細胞朊病毒蛋白或PrPC)到一種自我復制的錯誤折疊形式(騷癢病朊病毒蛋白或PrPSc)的變化引起的。

            朊病毒的發現之旅

            1957年,美國科學家蓋杜謝克(Daniel Gajdusek,1923-2008年)在巴布新幾內亞東部高地發現一個土著部落Fore族,Fore族有很多人得了一種被稱為庫魯病的怪病,潛伏期較長,前期患者僅感頭痛及關節疼痛,繼之出現共濟失調、震顫、不自主運動,后者包括舞蹈癥、肌陣攣等,在病程晚期出現進行性加重的癡呆,神經異常。患者多在發病3~6個月內死亡。

            起初,蓋杜謝克以為庫魯病是遺傳病,后來他發現Fore族有食用已故親人的臟器以示懷念的習俗,蓋杜謝克經過研究發現,庫魯病是一種經消化道傳播的未知致病因子的傳染性疾病。

            在蓋杜謝克的勸說下,Fore族廢除了這一習俗,庫魯病從此絕跡,再未發現新的病例。


            蓋杜謝克,圖片來自諾貝爾獎官網

            因發現了庫魯病這種新型的致病和傳播機制,并消除了這種致命性疾病,蓋杜謝克榮獲1976年的諾貝爾生理學或醫學獎。而庫魯病的致病源正是后來被發現的Prion(朊病毒)。

            克雅氏病是一種罕見的主要發生在50-70歲之間的可傳播的腦病,受感染的人可以有睡眠紊亂,個性改變,共濟失調,失語癥,視覺喪失,物理,肌肉萎縮,肌陣攣,進行性癡呆等癥狀,并且會在發病的一年內死亡。該疾病早在1922年就被發現,但一直不清楚致病原因,也無法醫治。克雅氏病發病率非常低,不足百萬分之一,目前全世界每年有6000多人患病。

            1982年,美國生化學家史坦利·布魯希納(Stanley Prusiner,1942年-)在Science雜志發表論文,成功分離出導致克雅氏病的致病因子,并將其命名為Prion(朊病毒)。

            1991年,史坦利·布魯希納在Science雜志發表論文,揭示了朊病毒的致病機制,從而闡明了動物瘙癢癥以及人類克雅氏病等致病原因。

             

            這兩篇論文的作者都只有布魯希納一個人,厲害了


            史坦利·布魯希納,圖片來自諾貝爾獎官網

            因發現朊病毒及闡述其致病機理,布魯希納榮獲了1997年的諾貝爾生理學或醫學獎。

            朊病毒的不解之謎


            中心法則

            中心法則,是現代生物學中最重要最基本的規律,現代生物學的理論基石,該法則最早由DNA雙螺旋結構的發現者之一弗朗西斯·克里克于1958年提出。

            根據中心法則,遺傳信息的流動方向為:DNA→DNA(DNA的自我復制),DNA→RNA(轉錄),RNA→蛋白質(翻譯),以及逆轉錄病毒的RNA→RNA(RNA的自我復制),RNA→DNA(逆轉錄)。

            然而,朊病毒(prion)是蛋白質,不含有任何DNA和RNA,也就是沒有遺傳物質,但是卻能自我復制和傳播疾病。朊病毒是生物,但看起來卻又違背了“中心法則”,朊病毒的發現讓現代生物學的理論基石搖搖欲墜。

            阮病毒的致病機制

            1991年,發現朊病毒后的第9年,布魯希納成功闡明了朊病毒的致病機制。

            朊病毒(prion)實質是一類具有感染性的特殊蛋白,朊病毒(SC型PrP型蛋白)接觸到了生物體內正常的C型PrP蛋白,導致C型的變成了SC型,通過蛋白變構來批量復制自己。

            所以,朊病毒依然是由基因編碼的,通過改變正常PrP蛋白的構象來實現自我復制和傳播疾病。

            還好,現代生物學的理論基石——中心法則不需要修正了。

            嚴格說來,朊病毒這個翻譯名稱并不合適,因此現在也用朊粒或朊蛋白來稱呼prion。

            各種類型的朊病毒

            自朊病毒發現以來,科學家們陸續在人類、動物、植物、真菌和細菌中發現了朊病毒。其中人的朊病毒病已發現4種:庫魯病、克雅氏病、GSS綜合癥及致死性家族性失眠癥。

            2019年1月21日,西北農林科技大學生命科學學院許曉東課題組在 Nature Communications 雜志發表研究論文,首次發現由病毒編碼的朊病毒,該發現將朊病毒從細胞生物擴展到了非細胞的病毒世界,證實了朊病毒在自然界的普遍存在。


            朊病毒所導致的疾病

            目前,人類已發現多種由朊病毒導致的疾病,如在人類中傳播的庫魯病、克雅氏病、致命性家族性失眠、或者GSS綜合征等等,以及在動物中傳播的瘋牛病、羊瘙癢癥等等。

            人類的朊病毒病,一旦發病就無藥可醫,通常在一個月內死亡。動物的朊病毒病,如瘋牛病和羊瘙癢癥,不但給畜牧業造成巨大損失,而且還會通過使用牛羊肉而傳播給人類。

            除了庫魯病,因為發病局限于一個小部落內,部落群眾不再食用大腦后,庫魯病也就消失了。而其他的朊病毒仍在人間肆虐,目前全世界每年仍有超過6000人因克雅氏病死亡。1986年在歐洲爆發的瘋牛病,除了導致數十萬頭牛的死亡,還導致數十人被感染而死亡。

            攻克朊病毒的曙光

            影響綿羊和山羊的騷癢癥可適用于嚙齒動物,與人類朊病毒疾病密切相關,如目前無法治療的克雅氏病。因此,羊騷癢癥是開發人類朊病毒疾病治療的一個有價值的實驗模型。

            2019年8月1日,美國國立衛生研究院在 JCI Insight 雜志發表了題為:Antisenseoligonucleotides extend survival of prion-infected mice 的研究論文。

            在這項最新的研究中,科學家通過使用反義寡核苷酸(ASO)減慢了小鼠瘙癢病(由朊病毒引起的退行性中樞神經疾病)的進展,并大大延長了小鼠的壽命。反義寡核苷酸(ASO)是一種合成化合物,可以抑制特定蛋白質的形成。

             

            在這項研究中,美國國立衛生研究院的科學家們將ASO注入已經感染了騷癢病的小鼠的脊髓液中,或在注射后幾周內用瘙癢病蛋白質進行攻擊。美國生物制藥公司Ionis Pharmaceuticals專門設計了兩種劑量的反義寡核苷酸(ASO1和ASO2),來降低嚙齒類動物的正常朊病毒蛋白補給。這兩種不同劑量的ASO1和ASO2嚙齒動物研究分別在蒙大拿州漢密爾頓的落基山實驗室(RML,美國國立衛生研究院過敏和傳染病研究所的一部分)和馬薩諸塞州劍橋的Broad研究所進行。

            RML的科學家在感染瘙癢病前14天或感染后7周或15周將ASO1或ASO2注入小鼠體內。接受ASO1治療的小鼠平均250天沒有出現臨床癥狀,比未經治療的小鼠(137天)長82%,且比未經治療的小鼠壽命(259對143天)長81%。接受ASO2治療的小鼠平均272天沒有出現臨床癥狀,比未接受ASO2治療的小鼠(137天)長99%,且比未接受ASO2治療的小鼠壽命長98%(283天vs143天)。

            在Broad研究所進行的實驗中,小鼠在感染瘙癢病前2周和感染后7周分別接受ASO1或ASO2治療。這兩種ASOs都延緩了嚙齒類動物的體重降低。使用ASO1和ASO2治療的小鼠均比未接受治療的小鼠壽命長,分別長61%(274天vs170天)和76%(300天vs170天)。


            RML小組還對ASO進行了針對已確診的朊病毒病的測試,在小鼠感染癢病17周后(接近臨床癥狀開始時)對其進行治療。接受ASO1治療的小鼠平均189天沒有臨床癥狀,比未接受治療的小鼠(142天)長33%。它們也顯示出較慢的疾病進展,且比未經治療的老鼠壽命長55%(244天對157天)。

            研究人員計劃將他們對癢病的研究擴展到人類朊病毒疾病。其他研究人員已經在針對阿爾茨海默氏癥、肌萎縮側索硬化癥和亨廷頓氏癥的ASO治療患者身上看到了有希望的初步結果。

            從發現的第一個人類朊病毒病庫魯病以來,至今已62年,人類揭示朊病毒的致病機制至今也已近30年。這項最新研究,向最終攻克朊病毒病邁進了一大步,人類從未如此接近戰勝朊病毒!

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